Barrière hémato-encéphalique et cancers cérébraux

Thème 1 : Barrière hémato-encéphalique et métastases cérébrales de cancer du sein.

Le cancer du sein est le cancer le plus répandu dans la population féminine. Il présente différents stades : le carcinome in situ où les cellules tumorales sont confinées au niveau de la tumeur primaire et dont le pronostic est plutôt favorable et le cancer métastatique qui reste encore largement incurable où les cellules tumorales ont colonisé des organes distants. L'apparition de métastases peut survenir de nombreuses années après ablation chirurgicale de la tumeur primaire. Durant cette période, les cellules cancéreuses doivent acquérir des propriétés spécifiques qui vont leur permettre de cibler et d'envahir différents organes. Dans le cas des métastases cérébrales, les cellules cancéreuses acquièrent des propriétés spécifiques les rendant capables de traverser la paroi vasculaire séparant le sang du cerveau. Le passage au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est ainsi un pré-requis pour la colonisation métastatique du cerveau par les cellules tumorales.  Les patientes présentant des métastases au niveau du parenchyme cérébrale, ont une survie moyenne d'environ 4 mois, le taux de survie à 1 an étant inférieur à 20% due à la difficulté qu'ont les agents anti-cancéreux à traverser la BHE.

L'objectif de cet axe de recherche est de comprendre les interactions entre les cellules tumorales et les cellules formant cette barrière afin d'identifier les mécanismes responsables de l'adhésion et du passage des cellules cancéreuses vers le cerveau. L'ensemble des interactions biologiques étudiées constituent ainsi autant de cibles potentielles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques visant à empêcher les cellules cancéreuses d'atteindre le compartiment cérébral et de ce fait prévenir la formation des métastases en ciblant les étapes précoces d'interaction des cellules cancéreuses avec les cellules endothéliales de la BHE.

Thème 2 : Barrière hémato-encéphalique et gliomes pédiatriques de haut grade : étude des mécanismes responsables de la résistance aux traitements.

Les tumeurs cérébrales sont les tumeurs solides les plus fréquentes en pédiatrie et constituent la première cause de morbidité et de décès liée au cancer chez l'enfant. Parmi elles, les tumeurs gliales de haut grade sont particulièrement agressives. En effet, la survie moyenne notamment des patients atteints d’une forme localisée au tronc cérébral n'excède pas un an. Si, au cours des dernières décennies, des progrès ont été réalisés dans la compréhension et le traitement de la plupart des tumeurs cérébrales pédiatriques, les gliomes malins représentent toujours actuellement un défi pour les oncopédiatres de par leur résistance aux traitements, que ce soit la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle, la radiothérapie, ou les nouveaux médicaments ciblés. Ces résistances aux traitements médicamenteux sont au moins en partie liées à la présence de la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE), limitant l’accès des agents de chimiothérapie à la tumeur à une concentration suffisante permettant de mesurer un effet thérapeutique.

Dans des conditions pathologiques telles que les tumeurs cérébrales, cette barrière voit ses propriétés modifiées sans pour autant qu’à ce jour un mécanisme n’ait été identifié. Il est donc essentiel de comprendre dans quelle mesure la BHE est impactée par la présence de gliomes, et comment ces modifications altèrent l'accessibilité des agents de chimiothérapie à la tumeur.

 

L’objectif de notre projet est de développer un modèle de BHE dans les conditions tumorales et d'étudier ses propriétés ainsi que les conséquences sur le passage d'agents de chimiothérapie.

Notre approche est basée sur l'utilisation d'un modèle in vitro de BHE humaine permettant ainsi l'identification de mécanismes spécifiques à l'Homme avec l’objectif d’évaluer l’effet d’un environnement tumoral de gliomes de haut grade pédiatriques et les conséquences sur le passage des agents de chimiothérapie au travers de la BHE. Ce nouveau modèle original permettrait ainsi une meilleure transposition des résultats vers la clinique. Seule une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques mis en jeu permettra à terme d'améliorer l'approche thérapeutique dans le cadre des tumeurs gliales pédiatriques de haut grade.